Sci Transl Med：揭示成年人相关基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖方面基因（FTO）是第一个被断定在肥胖中会发挥极为重要效用的基因，在调节体重和油脂纯度上都具有极为重要效用，但明确的分子有助于以及是否很难为了让小分子锂消除FTO活性来外科手术肥胖方面的代谢类疾病一直以来并不明了。中会国科学院上海基因组深入研究所杨运桂设计团队与上海肉体科学深入研究所水牛和张二荃设计团队合作断定，安他卡朋，作为FDA批准证照的一种帕金森的基本功能外科手术制剂，很难通过消除FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去底物酶活性消除能量代谢。方面深入研究成果在4翌年17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 大篇幅网络服务刊登于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为几天后RNA上丰度最高的省略类型，广泛参予类动物的发育、免疫、肿瘤细胞预览、油脂分化以及生成和转移等肉体过程。深入研究设计团队采用基于结构的虚拟选取作法断定了安他卡朋能直接结合FTO并消除其m6A去底物酶活性，而对另一m6A去底物酶ALKBH5以及DNA底物和鸟嘌呤省略的去底物酶没有组胺。深入研究断定人体内在口服安他卡朋后发挥出体重非同着减缓、食欲总体明非同降低以及油脂民间组织产热明非同增强等并不相同之处。随后通过转录组数据分析断定糖异生决定性基因G6PC在FTO敲低后表示非同着挂钩。通过数据分析骨髓FTO状况性敲除的人体内中会骨髓民间组织的转录组以及m6A的省略谱数据后断定，在FTO状况敲除骨髓民间组织中会FOXO1几天后RNA上两个m6A省略核苷酸总体增大，从而消除了G6PC表示。为了进一步深入研究人体内骨髓中会FTO如何消除G6PC的表示，科学界通过腺病毒结合G6PC启动子发光素酶报告控制系统来观察人体内骨髓发光激光。骨髓状况性敲除FTO或FOXO1，以及摄食安他卡朋的人体内都呈现出G6PC信号减弱的并不相同之处。野生型FTO能回补G6PC发光信号而m6A去底物决定性突变的FTO则不能成功回补，表明了FTO-FOXO1-G6PC通路在骨髓中会消除食欲巨大变化的有助于。科学界还断定，安他卡朋激起人体内穿出金色油脂民间组织（iWAT）产热增加的分子有助于也同样是由于FTO受到消除后，FOXO1几天后RNA上m6A总体增加激起FOXO1抗原表示挂钩所致。与骨髓民间组织并不相同的是，在油脂民间组织中会FOXO1对转录表征的组胺能挂钩产热决定性表征UCP1的表示。UCP1启动子的发光素酶报告基因科学实验表明，FTO敲低后m6A省略总体在FOXO1几天后RNA上增大，激起了FOXO1抗原表示挂钩，从而挂钩了UCP1的表示。该深入研究进一步说明了了FTO在能量代谢上都消除的分子有助于，并且FTO的酶消除剂安他卡朋的断定对肥胖患者的病理本品具有一定指导意义。更早出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116